Det liberale partis lange styre i Bolivia (en af de mest stabile perioder i landets historie) sluttede, da republikanerne fangede præsidenten ved et blodløst statskup i 1920 .
Det republikanske parti deler sig hurtigt i to dele - den ene ledet af Bautista Saavedra med hans republikanske socialistparti, den anden ledet af Daniel Salamanca. Saavedra havde støtte fra den urbane middelklasse, mens Salamanca havde en mere konservativ del. Socialistiske ideer er også ved at blive populære blandt befolkningen.
I løbet af det republikanske styre gennemgik den bolivianske økonomi dybtgående ændringer. I 1920'erne begyndte priserne på tin at falde . Efter sit højdepunkt i 1929 faldt tinproduktionen kraftigt, da den store depression næsten udslettede det internationale tinmarked. Dette fald var også forårsaget af et fald i tinindholdet og afslutningen af nye investeringer i Bolivias miner.
Da den økonomiske vækst aftog, var republikanerne afhængige af udenlandske lån. Saavedra (1920-1925) og Hernando Sils Reyes (1926-1930) lånte fra USA (for at finansiere store udviklingsprojekter) på trods af modstand fra bolivianske nationalister. Det såkaldte Nikolaus-lån udløste national vrede, fordi det gav USA kontrol over Bolivias gebyrer i bytte for et privat banklån på 33 millioner USD.
1920'erne var en periode med politiske forandringer. I løbet af 1920'erne stod Bolivia over for stigende social uro. Saavedra legaliserede strejkeretten og indførte statslig voldgift i arbejdskonflikter. I 1922 opfordrede han til generalstrejke efter et forbud mod nattaxaer. De strejkende vandt, og taxatjenesterne blev genoprettet. Arbejdsuroligheder, såsom minearbejderstrejken i 1923, blev brutalt undertrykt.
Urolighederne nåede nye højder efter den drastiske reduktion af arbejdsstyrken under den store depression. Indiske bønder fortsatte med at oprøre på landet. Nu fandt indianerne for første gang støtte blandt eliten. Gustavo Navarro, som tog navnet Tristan Marof , var Bolivias vigtigste ideolog. Han så hos inkaindianerne en model for den første succesrige socialisme og en model til løsning af landsbyens problemer.
I fire år har Siles Reyes skuffet arbejderne og de studerende på grund af hans uopfyldte løfter om at forbedre arbejdernes og bøndernes vilkår. I 1930 blev han væltet, da han forsøgte at omgå en forfatningsbestemmelse mod genvalg.
Militærjuntaen regerede indtil marts 1931, hvor den republikanske leder Daniel Salamanca (1931-34) blev valgt som kandidat for den republikanske og liberale koalition. På trods af at han var en respekteret økonom, før han tiltrådte embedet, var Salamanca ude af stand til at dæmpe den sociale uro og løse de alvorlige økonomiske problemer forårsaget af den store depression.
Hovedartikel: Chaka War
Præsident Salamanca brugte en af grænsehændelserne til at afbryde diplomatiske forbindelser med Paraguay og øge Bolivias militærbudget på trods af, at landet havde alvorlige økonomiske problemer. Den bolivianske hær var bedre trænet og oversteg den paraguayanske hær.
Den 15. juni 1932 begyndte en af de største væbnede konflikter i det 20. århundrede i Sydamerika mellem Bolivia og Paraguay . Årsagen til konflikten var en langvarig territorial strid om Gran Chaco-regionen (som man mente havde store oliereserver). Dette område var kontrolleret af Bolivia og var stort set ubebygget.
Krigen rasede i de næste tre år. Bolivianerne blev besejret i hvert større slag, og i slutningen af 1934 blev de drevet tilbage 482 kilometer fra deres oprindelige positioner, dybt ind i Andesbjergene. Alvorlige strategiske fejl, dårlig intelligens og logistiske problemer med at nå de fjerne kamplinjer bidrog til tabene. Derudover var moralen hos de bolivianske tropper lav, og højlandsindianerne kunne ikke tilpasse sig det ekstreme klima i det lavtliggende Chaco.