| Cariprazin | |
|---|---|
| Kemisk forbindelse | |
| IUPAC | N' -[ trans -4-[2-[4-(2,3-dichlorphenyl)-1-piperazin]ethyl]cyclohexyl] -N , N - dimethyluria |
| Brutto formel | C21H32Cl2N4O _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar masse | 427,411 g/mol |
| CAS | 839712-12-8 |
| PubChem | 11154555 |
| medicin bank | DB06016 |
| Forbindelse | |
| Klassifikation | |
| ATX | N05AX15 |
| Farmakokinetik | |
| Biotilgængelig | Høj |
| Plasma proteinbinding | 91-97 % |
| Metabolisme | I leveren med CYP3A4 og i mindre grad med CYP2D6 |
| Halvt liv | 2-5 dage (aktiv metabolit: 2-3 uger, desmethylcariprazin) |
| Udskillelse | med urin (21%), galde |
| Administrationsmetoder | |
| Oral (i kapsler) | |
| Mediefiler på Wikimedia Commons | |
Cariprazin , der sælges under handelsnavnene Vreylar i USA og Reagila i Europa , er et atypisk antipsykotikum (neuroleptisk middel), der bruges til behandling af skizofreni , maniske [1] og depressive [2] episoder som en del af bipolar lidelse . Den har høj affinitet for D3 - receptoren og er en partiel D2 - receptoragonist med høj selektivitet for D3 - receptoren. [3] Positive resultater for et fase III- studie blev offentliggjort for skizofreni i begyndelsen af 2012, og for depression i bipolar I-lidelse blev der rapporteret resultater for et fase II- studie i 2015. [4] [5] Det menes også, at stoffet kan bruges som en ekstra terapi for svær depressiv lidelse . [6]
Lægemidlet er i øjeblikket ejet af Gedeon Richter og Actavis . Lægemidlet modtog FDA- godkendelse den 17. september 2015. [7]
Cariprazin bruges til at behandle skizofreni og maniske eller blandede episoder ved bipolar I lidelse . [otte]
For første gang kan bivirkninger forekomme den første dag efter start med cariprazin. [9] De mest almindelige effekter inkluderer akatisi , søvnløshed og vægtøgning. En markant vægtøgning (>7 % af baseline legemsvægt) blev observeret hos signifikant færre patienter end med risperidon , selvom dette tal var højere end med placebo . Ved langvarig brug blev der påvist en potentielt klinisk signifikant stigning i kropsvægt hos 33% af patienterne, og hos 8% af patienterne faldt kropsvægten tværtimod. [10] Cariprazin påvirker ikke prolaktinniveauet og øger i modsætning til mange andre antipsykotika ikke QT-intervallet på EKG'et . Ekstrapyramidale symptomer , sedation , akatisi , kvalme , svimmelhed , opkastning , angst og forstoppelse er blevet observeret i kortvarige kliniske undersøgelser . I en gennemgang blev hyppigheden af disse hændelser karakteriseret som følger: "bivirkninger blev ikke observeret meget oftere end hos patienter, der fik placebo" [11] , men i en anden var tilstedeværelsen af symptomer forbundet med bevægelse "ret høj". [12] [13] Med hensyn til bivirkninger står der på etiketten for cariprazin, at "muligheden for ændringer i linsens struktur eller forekomst af grå stær ikke kan udelukkes på nuværende tidspunkt." [9]
| Receptor | Ki ( nM ) | VA (%) | Indflydelse |
|---|---|---|---|
| 5- HT1A | 2.6 | Delvis agonist | |
| 5- HT2A | 18.8 | Modstander | |
| 5- HT2B | 0,58 | Modstander | |
| 5- HT2C | 134 | Omvendt agonist | |
| 5- HT7 | 111 | Modstander | |
| a1A _ | 155 | Modstander | |
| D2L _ | 0,49 | ~40 % | Delvis agonist |
| D2S _ | 0,69 | ~40 % | Delvis agonist |
| D3 _ | 0,085 | ~60 % | Delvis agonist |
| H1 _ | 23.2 | Modstander | |
| mAh | >1.000 | Modstander | |
| Værdier for K i (nM). Jo lavere værdi, jo stærkere binder lægemidlet til receptoren. VA = intern aktivitet . | |||
I modsætning til mange antipsykotika, som er D2- og 5 - HT2A -receptorantagonister , er cariprazin en delvis D2- og D3 - receptoragonist . D2- og D3 - receptorer er vigtige mål i behandlingen af skizofreni , fordi overstimulering af dopaminreceptorer anses for at være en mulig årsag til skizofreni. [15] Cariprazin sænker overexciterede dopaminreceptorer (fungerer som en antagonist) og stimulerer de samme receptorer, når ens dopaminniveauer sænkes. På grund af cariprazins høje selektivitet for D 3 -receptorer, kan de bivirkninger, der er typiske for andre antipsykotika, reduceres, da D 3 -receptorer hovedsageligt er placeret i striatums ventrale striatum og ikke medfører bevægelsesrelaterede bivirkninger ( ekstrapyramidale symptomer ) . ), i modsætning til lægemidler, der virker på bekostning af receptorer placeret i dorsale striatum. [16] Cariprazin påvirker også 5-HT1A- receptorer , selvom affiniteten er meget mindre end affiniteten til dopaminreceptorer (som vist i hjerneundersøgelser af abe og rotter). [16] [17] I de samme undersøgelser blev cariprazin bemærket at have prokognitive virkninger, hvis mekanismer i øjeblikket undersøges. Et eksempel på prokognitive effekter blev set under prækliniske tests hos rotter: Cariprazin-behandlede rotter klarede sig bedre under en scopolamin - induceret indlæringsvanskelighedsmodel i Morris vandlabyrint. Dette kan skyldes den selektive antagonistiske natur af D3 - receptorer, selvom der stadig mangler forskning. [16] Disse resultater kan være nyttige til studiet af skizofreni, da symptomerne omfatter kognitiv svækkelse. Ud over antagonistiske egenskaber har cariprazin partielle agonistiske egenskaber med hensyn til endogene dopaminniveauer. Når endogene dopaminniveauer er høje (som antaget hos patienter med skizofreni), virker cariprazin som en antagonist ved at blokere dopaminreceptorer. Når endogene dopaminniveauer er lave, opfører cariprazin sig mere som en agonist og øger derved aktiviteten af dopaminreceptorer. [18] I abeundersøgelser resulterede administration af forhøjede doser af cariprazin i et dosisafhængigt og mætteligt fald i visse receptorbindinger. Ved den højeste dosis (300 μg /kg) blev D 2 /D 3 receptorer aktiveret med 94 %, mens de ved den laveste dosis (1 μg /kg) blev aktiveret med 5 %. [17]
Cariprazin har en høj oral biotilgængelighed og passerer let blod-hjerne-barrieren hos mennesker på grund af dets lipofili. [5] Hos rotter var lægemidlets orale biotilgængelighed 52 % (ved en dosis på 1 mg/kg). [13] Cariprazin metaboliseres primært af cytochrom P450 3A4 isoenzymet ( CYP3A4 ), delvist metaboliseret via CYP2D6. Cariprazin stimulerer ikke produktionen af CYP3A4 eller CYP1A2 i leveren og hæmmer lidt CYP2D6 og CYP3A4. [otte]
Det blev konkluderet, at cariprazin potentielt kunne bruges som en supplerende terapi til behandlingsresistent svær depressiv lidelse . [otte]