Hepatitis C-virus

Den aktuelle version af siden er endnu ikke blevet gennemgået af erfarne bidragydere og kan afvige væsentligt fra den version , der blev gennemgået den 20. oktober 2020; checks kræver 10 redigeringer .
Hepatitis C-virus

Elektronmikrofotografi af "Hepatitis C-virus" oprenset fra cellekultur. Størrelse = 50  nanometer
videnskabelig klassifikation
Gruppe:Virus [1]Rige:RiboviriaKongerige:OrthornaviraeType:KitrinoviricotaKlasse:FlasuviricetesBestille:AmarilloviralesFamilie:FlaviviridaeUdsigt:Hepatitis C-virus
Internationalt videnskabeligt navn
Hepacivirus C

Hepatitis C-virus ( lat .  Hepacivirus C , HCV) er årsagen til hepatitis C hos mennesker og chimpanser . Et RNA -virus, der tilhører Flaviviridae -familien (slægten Hepacivirus; den samme slægt omfatter vira, der forårsager hepatitis C-lignende sygdomme hos hunde og heste [2] [3] ). Opdaget i 1989 ved at klone en DNA-kopi af en virus, der forårsagede non-A, non-B parenteral hepatitis hos inficerede chimpanser. Dette er den første virus, der er identificeret baseret på nukleotidsekvens-dechifrering længe før dens elektronmikroskopiske billeddannelse [4] [5] . Ifølge Baltimore-klassificeringen af ​​vira tilhører den klasse IV. Til dato er mindst 3% af verdens befolkning blevet inficeret med denne virus [ 6 ] .

I 2020 blev Nobelprisen i medicin tildelt de amerikanske virologer Harvey Alter , Charles Rice og briten Michael Houghton for opdagelsen af ​​hepatitis C-virussen [7] [8] [9] .

Opdagelseshistorie

Det første arbejde, som til sidst med succes endte med identifikation af virussen og etablering af dens patologiske rolle i leversygdomme , blev startet tilbage i begyndelsen af ​​1970'erne af Harvey Alter . Alter, der arbejdede ved US National Institutes of Health , forsøgte at finde ud af årsagerne til hepatitis i blodtransfusioner (på det tidspunkt nåede sandsynligheden for hepatitis som følge af blodtransfusioner 30%) ved at undersøge blodprøver, hvis transfusion efterfølgende forårsaget hepatitis hos raske modtagere. I 1975 havde han fastslået, at en uopdaget virus sandsynligvis var ansvarlig for nogle tilfælde af hepatitis. I slutningen af ​​1970'erne beviste Alter eksperimentelt den nye sygdoms smitsomme natur ved at transfusionere chimpanseblodserum fra donorer, hvis blod forårsagede hepatitis. [ti]

I lang tid var det ikke muligt at fastslå, hvad der præcist forårsager hepatitis C. I 1982 begyndte Michael Houghton laboratorieforskning for at identificere årsagsagenset til hepatitis C. I slutningen af ​​1980'erne lykkedes det ham ved at anvende en ny tilgang - molekylær kloning af fragmenter af genomet af virus i bakterier. [11] Takket være Houghtons og hans gruppe af forskeres arbejde var det muligt ikke kun at identificere patogenet, men også at indføre screeningstests i udbredt brug (de begyndte at blive brugt siden 1990), hvilket gjorde det muligt drastisk at reducere hyppigheden af ​​blodtransfusionsinfektioner.

Charles Rice var grundlæggeren af ​​arbejdet med undersøgelsen af ​​hepatitis C-virus i laboratoriet ved hjælp af modeldyr og cellekulturer. [12] Oprindeligt var chimpanser den eneste dyreart, der var i stand til at inficere hepatitis C-virussen, men forskning på menneskeaber er meget dyr og kompleks, og vigtigst af alt er der pålagt dem meget strenge etiske restriktioner. Disse omstændigheder gør det meget vanskeligt at indhente nye relevante data. I 2000 rapporterede et hold ledet af Rice en vellykket dyrkning af hepatitis C-virus i en human leverkræftcellelinje. De har også haft succes med at skabe en kimær linje af immunsupprimerede mus, hvis lever består af humane hepatocytter , hvilket gør dem modtagelige for den humane virus (manglende immunitet forhindrer afstødning af fremmede celler). Takket være arbejdet fra Rice og hans gruppe var det muligt at studere virussens biologi i detaljer og begynde at søge efter effektive lægemidler (det første sådant arbejde blev startet i hans laboratorium).

I 2020 blev Alter, Houghton og Rice tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin for deres opdagelse af hepatitis C-virus og dets rolle i leversygdom hos mennesker. Alle tre prismodtagere har tidligere taget og er nu aktivt involveret i udviklingen af ​​en vaccine mod hepatitis C-virus [13] .

Bygning

Genom

Virusgenomet er repræsenteret af et enkeltstrenget lineært (+)RNA på ca. 9400 nukleotider i størrelse , som er i stand til at udføre funktionen af ​​både mRNA og tjene som skabelon for syntesen af ​​datterkopier af det virale genom. [14] Genomet indeholder kun ét gen , der koder for 9 forskellige proteiner . Indledningsvis oversættes hepatitis C-virus-RNA til et polypeptid med en længde på omkring 3000 aminosyrer . Virusgenomet indeholder to ikke-kodende regioner og en stor åben læseramme, der koder for strukturelle og ikke-strukturelle proteiner. Gener, der koder for strukturelle proteiner, er placeret i 5'-enden af ​​RNA-kæden, mens ikke-strukturelle proteiner er placeret i 3'-enden. Strukturelle proteiner omfatter kerne-, E1- og E2-proteiner. Kerneproteinet er et nukleocapsidprotein, det har RNA-bindende aktivitet, modulerer transkriptionen og translationen af ​​nogle cellulære gener og har et onkogent potentiale. Det er med kerneproteinet, at sværhedsgraden af ​​den direkte cytopatiske virkning af hepatitis C-virussen er forbundet.E1- og E2-proteiner - glykoproteiner i den ydre skal af viruset er meget variable, og deres C-terminale dele er hydrofobe og kan tage del i interaktion med cellemembranen. Den strukturelle zone koder også for p7-peptidet, som spiller en vigtig rolle i frigivelsen af ​​virion fra den inficerede celle. Den ikke-strukturelle region af det virale genom koder for 6 proteiner - NS2 , NS3 , NS4A , NS4B , NS5A og NS5B . Funktionerne af NS2 og NS4 menes at være forbundet med cellemembranen. Derudover er NS2-proteinet en viral zinkafhængig proteinase og er sammen med cellulære peptidaser involveret i den autokatalytiske udskæring af sig selv fra det virale polyprotein. NS3-proteinet er en viral proteinase , der spiller en vigtig rolle i behandlingen af ​​virale proteiner. NS4A-proteinet fungerer som en effektor eller cofaktor for NS3, det regulerer phosphoryleringen af ​​NS5A-proteinet, som har en replikasefunktion. Der er nogle beviser for, at resistens over for IFN-a afhænger af NS5A , da det har en region involveret i inhiberingen af ​​IFN-a-inducerbar proteinkinase. NS5B-proteinet er en viral RNA-afhængig RNA-polymerase . Ifølge de nuværende koncepter, i en inficeret celle, associerer NS4A-, NS4B-, NS5A- og NS5B-proteinerne sammen med NS3-proteinet til en struktur, der spiller en vigtig rolle i viral replikation. Den høje konservatisme af de 5'- og 3'- ikke-kodende regioner og deres vigtige rolle i viral replikation gør dem til lovende mål for udvikling af behandlinger og forebyggelse af viral hepatitis C.

Et af de vigtigste træk ved HCV-genomet er dets udtalte heterogenitet på grund af det høje niveau af reproduktion og hyppigheden af ​​replikationsfejl. Produktionshastigheden af ​​virale partikler når 10 11 −10 12 per dag med en halveringstid for viruspartikler fra 2,2 til 7,2 timer (ca. 3 timer i gennemsnit). Det anslås, at hver inficeret hepatocyt producerer omkring 50 virioner dagligt. Modtageligheden for mutationer af individuelle regioner af genomet er forskellig (de mest variable er regionerne, der koder for de ydre kappe-glycoproteiner E2 og E1). En sådan multivarians af HCV fører til en konstant konkurrence mellem dannelsen af ​​nye antigene varianter og produktionen af ​​neutraliserende antistoffer , hvilket sikrer "flugt" fra immunologisk overvågning, såvel som dannelsen af ​​resistens over for antivirale lægemidler og langsigtede langsigtede kroniske persistens af HCV i kroppen.

Det menes, at HCV genetisk materiale ikke er i stand til at integreres i genomet af inficerede celler [4] [5] [15] .

Virionets struktur

Størrelsen af ​​virioner er 30-50 nm.

I blodet er omkring 75 % af virale partikler forbundet med lipoproteiner med lav og meget lav densitet . Syntese af lipoproteiner sker i det endoplasmatiske retikulum (EPR) af hepatocytter, hvor de formentlig interagerer med protein-lipidmembranen i HCV, og danner et kompleks (de såkaldte lipoviruspartikler). Som en del af et sådant kompleks er virale partikler beskyttet mod virkningerne af antistoffer og trænger på grund af interaktion med LDL-receptorer ind i celler (primært i hepatocytter). SR-BI- receptoren ( high density lipoprotein -receptor) er også involveret i mekanismerne for penetrering af lipoviruspartikler fra hepatitis C-viruset ind i celler .

Viruspartikler har en protein-lipid-skal dannet af lipiderne fra inficerede celler og overfladeproteiner af viruset. Under skallen er det icosaedriske nukleocapsid , som er dannet af kerneproteinet og indeholder viralt RNA. Størrelsen af ​​nukleocapsidet er 33-40 nm.

Den detaljerede struktur af hepatitis C-virussen er endnu ikke klarlagt, hvilket skyldes det lave indhold af virussen i blodet hos inficerede mennesker og dyr (virusset formerer sig ikke i cellekulturer) og viruspartiklers evne til at dannes. komplekser med antistoffer og blodlipoproteiner [4] [5] [15] .

Livscyklus for en virus

Virussens RNA, som danner det materielle grundlag for dets genom, kan fungere som mRNA , der er fuldstændigt oversat på EPR- ribosomer af inficerede celler. Som et resultat af en sådan fuldstændig translation dannes et polyprotein indeholdende alle virale proteiner. Polyproteinet spaltes til funktionelle proteiner ved hjælp af cellulære og virale proteaser (der dannes 3 strukturelle proteiner, som derefter indgår i det modne virus, og 7 ikke-strukturelle proteiner, der sikrer HCV-replikation) [6] . Processerne med foldning og post-translationelle modifikationer af E1- og E2-proteiner foregår udelukkende i EPR-rummet.

På virusets genomiske RNA, der fungerer som skabelon for reproduktion, sker syntesen af ​​datterkopier af det virale genom også med deltagelse af en specifik viral RNA-polymerase , som dannes som et resultat af spaltningen af ​​polyproteinet. På grund af dette har hepatitis C-virusets genomiske RNA en uafhængig infektionsevne (det er i stand til at inficere celler, selv når det kommer ind i dem i en "nøgen form", dvs. ikke som en del af modne virioner), som i øvrigt , er typisk for alle klasse IV-vira af Baltimore-klassifikationen . Datterkopier af det virale genom kan til gengæld fungere både som mRNA og som en del af nye virioner produceret af inficerede celler [16] .

Samlingen af ​​HCV-partikler udføres i membranerne af det endoplasmatiske retikulum, vakuolerne i Golgi-apparatet og cytoplasmaet . Kerneproteinet forbliver på den cytoplasmatiske overflade af ER og i lipidvakuolerne i cytoplasmaet, mens kappeproteinerne delvist trænger ind i det indre hulrum af ER. I det endoplasmatiske retikulum danner E1- og E2-proteinerne et kompleks og gennemgår forarbejdning , som sandsynligvis ender i de sekretoriske vakuoler i Golgi-apparatet. Nukleocapsidet efter pakning af RNA'et bliver indhyllet, og viruset knopper ind i ER-tankene. De dannede virale partikler forlader cellen som en del af sekretoriske vakuoler. Hastigheden for dannelse af virioner hos patienter med kronisk HCV-infektion kan nå op på 10 12 partikler pr. dag.

Ud over LDL-receptoren er CD81 -receptoren (eksponeret på overfladen af ​​de fleste celler) involveret i mekanismerne for virusindtrængning i celler. Det antages, at ved binding til denne receptor, kommer virale partikler, der ikke er forbundet med lipoproteiner, ind i cellerne.

HCV har en tropisme ikke kun for leveren, men også for nogle andre væv og organer. Det er i stand til at replikere især i celler i immunsystemet, herunder monocytter / makrofager og B-celler , i dendritiske celler , hæmatopoietiske stamceller, mikroglia , kardiomyocytter , tarmepitel, osteoblaster og lymfeknude B-cellefollikler . Det har vist sig, at inficerede lymfoide celler kan være årsagen til infektion af en sund lever under transplantationen. Det ekstrahepatiske reservoir af infektion kan tjene som en kilde til reaktivering af sygdommen efter afslutning af interferonterapi og også spille en rolle i udviklingen af ​​sådanne patologiske processer i immunsystemet som B-celle lymfom og blandet kryoglobulinæmi [4] [ 5] .

Virus undertyper

Der er 8 hoved-HCV-genotyper, som, baseret på forskelle i den primære struktur af RNA, er opdelt i mere end 100 undertyper. Typer af hepatitis C-virus er betegnet med arabiske tal (1-8) og undertyper med latinske bogstaver (1a, 1b, 2a osv.). Hver af de virale genotyper har sine egne karakteristika for patogenese og transmissionsveje, som bestemmer vigtigheden af ​​korrekt og nøjagtig diagnose og væsentlige forskelle i den anvendte antivirale terapi. 1b genotypen er mere tilbøjelig til at føre til udvikling af cirrose og hepatocellulært carcinom i leveren . Subtype 1a og 3b overføres overvejende ved "sprøjte"-metoden, hvorfor de er mest almindelige hos intravenøse stofbrugere . 1b-undertypen overføres oftest gennem blodtransfusioner .

HCV-genotyper varierer betydeligt i deres geografiske fordeling. Så for eksempel distribueres genotype 6 hovedsageligt i Sydøstasien . Genotype 4 - i Nord- og Centralafrika , 5 - i Sydafrika . I Japan dominerer genotype 1b. I USA  - 1a genotype. I den europæiske del af Rusland dominerer genotype 1b og 3a [4] [17] .

Infektion med en genotype giver ikke immunitet mod infektion med en anden type, så samtidig infektion med to eller flere stammer er mulig. I de fleste af disse tilfælde dominerer en af ​​stammerne over den anden [15] .

Virussens oprindelse

Alle eksisterende genotyper synes at være nedstammet fra genotype 1b. Moderne metoder til molekylære evolutionære undersøgelser viser, at genotype 2-6 blev dannet for omkring 300-400 år siden, og deres opdeling i undertyper begyndte for omkring 200 år siden [18] [19] . Endelig blev det moderne udvalg af hepatitis C-virus undertyper dannet i midten af ​​det 20. århundrede .

Den evolutionære oprindelse af HCV er stadig uklar, men det generelt accepterede synspunkt er dets zoonotiske oprindelse : virussen blev sandsynligvis overført til mennesker fra flagermus og/eller gnavere [20] . Data fra evolutionære fylogenetiske undersøgelser indikerer, at Afrika er virussens stamhjem . Slavehandelens storhedstid i slutningen af ​​1600-tallet. markerede begyndelsen på frigivelsen af ​​virussen uden for det afrikanske kontinent og dens udbredte udbredelse blandt jordens befolkning (den vigtigste - hoved - distributionsretning var den caribiske region ). Men den evolutionære analyse af genotype 3-virusset indikerer, at denne genotype begyndte at sprede sig under den arabiske slavehandel mellem Sydøstafrika, Mellemøsten og Sydasien . Under kolonialismens æra tjente afrikanske kolonier som en kilde til spredning af virussen til landene i Europa . Men indtil begyndelsen af ​​det XX århundrede. hastigheden af ​​spredning af HCV i den menneskelige befolkning var lav, og den samlede forekomst var lav. Og først i det 20. århundrede opstod en virkelig global spredning af HCV blandt jordens befolkning, ledsaget af en udbredt kraftig stigning i forekomsten med dannelsen af ​​separate epidemisk ugunstigt stillede regioner. Der er adskillige bølger af HCV spredt i det 20. århundrede: 1. Første Verdenskrig , ledsaget af de første virkelig massive migrationer af befolkningen mellem forskellige regioner på kloden (primært mellem Europa , Sydøstasien og Nordamerika ) 2. Anden Verdenskrig , som også blev ledsaget af massemigrationer og den udbredte indførelse af blodtransfusioner og metoder til intravenøs administration af lægemidler i medicinsk praksis ; 4. Udbredelsen af ​​heroinafhængighed siden 60'erne. XX i [21] .

Bæredygtighed i det ydre miljø

Modstandsdygtig over for temperaturer op til 50 °C, men inaktiveret ved højere temperaturer, under påvirkning af organiske opløsningsmidler, UV-stråling og almindelige desinfektionsmidler . Generelt er virussen ikke stabil i det eksterne miljø [16] .

Immunogenicitet

HCV har en svag immunogenicitet , hvorfor det kun forårsager et mildt og langvarigt immunrespons (specifikke antistoffer, som også har en svag virusneutraliserende effekt, begynder at dannes tidligst 2 uger efter, at virussen trænger ind i kroppen). Samme omstændighed er årsagen til, at HCV er i stand til at forårsage re-infektion hos personer, der har været syge i en akut form og blevet raske. Op til 60 % af mennesker, der er blevet raske efter viral hepatitis C, har ikke antistoffer mod HCV-antigener efter 3 år (og hos de personer, i hvis blod antistoffer påvises i en længere periode, er de indeholdt i en lav titer) [4] [16] .

Hepatitis C-vaccine

Forsøg på at skabe en vaccine , trods aktiv forskning næsten siden identifikationen af ​​patogenet i 1989, har endnu ikke været succesfulde. De fleste eksperter er skeptiske over for selve muligheden for at skabe en klassisk vaccine mod hepatitis C. I øjeblikket er hovedindsatsen på dette område fokuseret på at søge og udvikle midler til at stimulere de cellulære mekanismer for antiviral immunitet gennem især DNA-vacciner [ 4] [17] [16] [22] .

Se også

Noter

  1. ↑ Taxonomy of Viruses  på webstedet International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) .
  2. ↑ A. Kapoor, P. Simmonds, G. Gerold, N. Qaisar, K. Jain. Karakterisering af en hundehomolog af hepatitis C-virus  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - National Academy of Sciences , 2011-07-12. — Bd. 108 , udg. 28 . - P. 11608-11613 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.1101794108 .
  3. ↑ P.D. Burbelo, E.J. Dubovi, P. Simmonds, J.L. Medina, J.A. Henriquez. Serologi-aktiveret opdagelse af genetisk forskellige hepacivirus i en ny vært  //  Journal of Virology. - 01-06-2012. — Bd. 86 , iss. 11 . - P. 6171-6178 . — ISSN 0022-538X . - doi : 10.1128/JVI.00250-12 .
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 L.I. Nikolaev. Hepatitis C-virus: virusets antigener og reaktionen fra makroorganismens immunsystem på dem: en informations- og metodologisk manual. - Novosibirsk: Vector-Best, 2009. - 78 s.
  5. ↑ 1 2 3 4 Videnskabeligt elektronisk bibliotek . monographies.ru. Hentet: 2. april 2020.
  6. ↑ 1 2 Har vi en chance for at slå hepatitis C? • Videnskabsnyheder . "Elementer". Hentet 9. juni 2020. Arkiveret fra originalen 9. juni 2020.
  7. ↑ Deutsche Welle (www.dw.com). Tre virologer fra USA og Storbritannien vinder Nobelprisen i medicin | dw | 10/05/2020  (russisk)  ? . DW.COM . Hentet 7. oktober 2020. Arkiveret fra originalen 11. oktober 2020.
  8. ↑ Elena Plavskaya. Vinderne af Nobelprisen i medicin 2020 er blevet offentliggjort . Izvestia (5. oktober 2020). Hentet 7. oktober 2020. Arkiveret fra originalen 8. oktober 2020.
  9. ↑ Nobelprisen i medicin tildelt for opdagelsen af ​​hepatitis C-virus . RIA Novosti (20201005T1237). Hentet 7. oktober 2020. Arkiveret fra originalen 6. oktober 2020.
  10. ↑ Tabor, E., Gerety, RJ, Drucker, JA, Seeff, LB, Hoofnagle, JH, Jackson, DR, April, M., Barker, LF, Pineda Tamondong, G. Overførsel af non A, non B hepatitis fra mennesker til chimpanser. Lancet 1:463 466, 1978.
  11. ↑ Houghton, M (2009). "Den lange og snoede vej, der fører til identifikation af hepatitis C-virus." J. Hepatol . 51 (5): 939-948. DOI : 10.1016/j.jhep.2009.08.004 . PMID  19781804 .
  12. ↑ Nair, P. (18. april 2011). "Profil af Charles M. Rice" . Proceedings of the National Academy of Sciences . 108 (21): 8541-8543. DOI : 10.1073/pnas.1105050108 . PMC  3102406 . PMID  21502493 .
  13. ↑ Nobelprisen i fysiologi eller medicin - 2020 • Videnskabsnyheder . "Elementer" . Hentet 9. oktober 2020. Arkiveret fra originalen 2. marts 2022.
  14. ↑ Kato N (2000). "Genom af human hepatitis C-virus (HCV): genorganisation, sekvensdiversitet og variation". Microb. Comp. Genom . 5 (3): 129-51. DOI : 10.1089/mcg.2000.5.129 . PMID  11252351 .
  15. ↑ 1 2 3 Ksenia Shcherbak. Hepatitis C-virus (HCV, HCV) . Hepatitis C - side og forum om diagnosticering og behandling af viral hepatitis. Hentet 2. april 2020. Arkiveret fra originalen 3. marts 2022.
  16. ↑ 1 2 3 4 A.I. Zinchenko, D.A. Parul. Grundlæggende om molekylærbiologi af vira og antiviral terapi. - Minsk: Higher School, 2005. - S. 164. - 214 s. — ISBN 985-06-1049-2 .
  17. ↑ 1 2 A. I. Migunov. Hepatitis. Moderne syn på behandling og forebyggelse. - Sankt Petersborg. : Ves, 2014. - S. 39. - 128 s. — ISBN 978-5-9573-0519-4 .
  18. ↑ Muhammad T Sarwar, Humera Kausar, Bushra Ijaz, Waqar Ahmad, Muhammad Ansar. NS4A-protein som en markør for HCV-historie antyder, at forskellige HCV-genotyper oprindeligt udviklede sig fra genotype 1b  // Virology Journal. — 2011-06-23. - T. 8 . - S. 317 . — ISSN 1743-422X . - doi : 10.1186/1743-422X-8-317 . Arkiveret fra originalen den 22. februar 2020.
  19. ↑ Marco Salemi, Anne-Mieke Vandamme. Hepatitis C virus evolutionære mønstre studeret gennem analyse af fuld-genomsekvenser  //  Journal of Molecular Evolution. - 2002-01-01. — Bd. 54 , udg. 1 . - S. 62-70 . — ISSN 1432-1432 . - doi : 10.1007/s00239-001-0018-9 .
  20. ↑ Hepatitis C-virus: hvor kom det fra? . BBC News Ukraine (2. maj 2013). Hentet 3. februar 2022. Arkiveret fra originalen 3. februar 2022.
  21. ↑ A. B. Zhebrun, O. V. Kalinina. VIRAL HEPATITIS C: UDVIKLING AF DEN EPIDEMISKE PROCES, UDVIKLING AF VIRUS  // Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. — 2016-02-28. - T. 0 , nej. 1 . — S. 102–112 . — ISSN 2686-7613 . - doi : 10.36233/0372-9311-2016-1-102-112 . Arkiveret fra originalen den 3. februar 2022.
  22. ↑ Neutraliser den blide lejemorder. Hvornår vil hepatitis C-vaccinen være tilgængelig ? RIA Novosti (20190728T0800+0300). Hentet 2. april 2020. Arkiveret fra originalen 18. september 2020.
  Gå til Wikidata-elementet  Ordbøger og encyklopædier
Taksonomi
I bibliografiske kataloger